隨著阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液先后在中國獲批上市 ，西達基奧侖賽被美國FDA批準上市，癌癥治療領域火速掀起一陣“CAR-T熱”，中國在2021年正式迎來細胞免疫治療元年，并有望在2022年迎來井噴期！這一蛻變或許有望將“抗癌”變為“治癌”，迎來反擊癌癥的新時代。比起“治標不治本”經常會復發的傳統療法，調用患者體內自身免疫系統的CAR-T可以說是目前最先進的治療手段。沒想到2022年才剛剛過了三分之一，實體瘤免疫細胞領域的好消息就接踵而至！   

2022年4月19日，上海斯丹賽生物宣布，其開發的實體瘤CAR-T產品GCC19CART被美國食品和藥物管理局（FDA）授予快速通道資格。

GCC19CART是一款自體CAR-T治療產品，是用于治療復發難治轉移型結直腸癌（R/R mCRC）的實體腫瘤領先療法。不得不說，這項殊榮讓CAR-T療法在攻克實體瘤的道路上又邁出了堅實的一步，可喜可賀！ 

客觀緩解率50%！晚期結直腸癌CAR-T療法有望滿足患者臨床需求！

何謂復發難治型結直腸癌？美國國家綜合癌癥委員會（NCCN）認定的定義為： 經多線標準治療無效或發展轉移的患者，這類患者只有極少的有效治療選項。簡而言之這類患者均經過多次常規治療后無效，幾乎沒有治愈的可能。 而美國最新的統計數據顯示， 復發難治轉移型結直腸癌三線治療的客觀緩解率為1%~1.6%，總中位數生存期僅為6.4~7.1個月， 有大批的患者未得到滿足的醫療需求。 GCC19CART專門靶向并清除表達結直腸癌腫瘤標記物GCC的癌細胞。

公開資料顯示，靶向鳥苷酸環化酶C（guanylyl cyclase C，GCC/GUCY2C）屬于受體鳥苷酸環化酶家族中的一員，是鳥苷酸、尿鳥苷酸和大腸桿菌腸毒素的受體，在胃腸道的液體和離子穩態中起關鍵作用。 大約80%的結直腸癌患者腫瘤中GCC表達陽性。 GCC在正常組織中的表達僅限于腸道內腔上皮細胞頂端，不在其他組織器官中表達，近年來研究發現， GCC在原發性結直腸癌細胞中穩定表達，而在轉移性結直腸癌細胞中異常高表達，被認為是轉移性結直腸癌的特異性標志分子之一。 據無癌家園小編獲悉，此前GCC19CART在中國進行的35例復發難治型結直腸癌患者的臨床試驗已取得初步成果。

研究者在中國發起的早期臨床試驗（IRB）中，累計入組35例晚期結直腸癌患者， 在劑量爬坡試驗中接受了 2×106的GCC19CART cell/kg劑量的8例患者中，觀察到了 50%的客觀緩解率。 正是有如此高的客觀緩解率，才促使FDA授予GCC19CART快速通道資格，這對于晚期結直腸癌患者來說又多了一條治療選擇。此外，斯丹賽生物宣布計劃于2022年年中，將在美國啟動I期臨床試驗，主要評估GCC19CART在復發難治型轉移性結直腸癌患者中的安全性、耐受性及有效性，讓我們共同期待更好的臨床療效。

國研引領CAR-T新技術，覆蓋多個實體瘤領域，收效頗豐

眾所周知，CAR-T療法在血液腫瘤領域（例如白血病）的治療潛力毋庸置疑，但在 實體瘤（例如結直腸癌） 的研究卻不盡人意。這歸結于幾方面的原因，比如無法進入實體瘤中，即使進入，T細胞也可能因為腫瘤微環境活性受到抑制而耗竭等。 

然而，國內研究機構致力于通過開發創新型的CAR-T療法根治實體瘤，甚至為了解決實體瘤治療的種種困難和挑戰，斯丹賽生物自主開發出了治療 實體瘤的CoupledCAR™平臺技術 ，并已在臨床研究中取得了良好的療效。 2020年5月，第23屆美國基因與細胞治療學會（ASGCT）年會上，斯丹賽生物發布了關于CoupledCAR® CAR-T技術在實體瘤治療中顯示出的良好療效及安全性。 兩例甲狀腺癌和兩名結直腸癌患者在CART細胞回輸后均達到了部分緩解（PR）。

2020年11月10日，第62屆美國血液學會（ASH）年會上，我國細胞研究機構描述了兩個經過大量預處理的結直腸癌和甲狀腺癌患者組。7例結直腸癌患者組接受抗 GCC（鳥苷酸環化酶 2C） CoupledCAR® CAR-T細胞治療，而3例甲狀腺癌患者組接受抗TSHR（促甲狀腺激素受體）CoupledCAR® CAR-T治療細胞。在兩組中，CoupledCAR® CAR-T 細胞在體內均表現出快速且顯著的擴增以及浸潤到腫瘤組織部位，證明腫瘤殺傷力的增強以及腫瘤組織的縮小。 結果顯示， 結直腸癌組 實現了 71.4% (5/7) 的總緩解率和14.3% (1/7) 的完全緩解率。

甲狀腺癌組 達到 66.7% (2/3) 的總緩解率和 33.3% (1/3)的完全緩解率。 目前，我國針對實體瘤的CoupledCAR™平臺在CAR-T技術領域具有百余項全球專利及專利申請。簡單來講，CoupledCAR™解決了實體瘤CART細胞難以進入到實體腫瘤內部難以在體內擴增、以及難以對腫瘤細胞造成殺傷的難題。CoupledCAR® CAR-T技術在實體瘤治療中的效果

結直腸癌

兩例結直腸癌患者在輸注Coupled CAR-T細胞后，這兩名患者表現出 Coupled CAR-T 細胞的快速擴增和對腫瘤細胞的殺傷。

兩名患者均達到 PR（部分緩解）。

患者1：男性，55 歲，結腸腺癌。輸注后1個月（M1），患者被評估為PR；大部分目標病灶明顯縮小50%以上，原發腫瘤體積縮小約45%。

患者2：女性，57歲，結直腸癌。輸注后1個月，患者也被評估為PR；左上葉尖后段的腫瘤縮小了約 75%。

甲狀腺癌

為了評估抗TSHR CoupledCAR-T細胞對難治性或復發性甲狀腺癌的臨床安全性和有效性，斯丹賽研究方根據倫理審查委員會批準的方案治療難治性/復發性甲狀腺切除術后甲狀腺癌患者。使用抗 TSHR CoupledCAR T細胞治療了兩例患者，觀察到 CAR-T細胞快速擴增并增強了對腫瘤細胞的殺傷。一例患者的最佳反應為完全緩解，另一例患者接近完全緩解。

患者1：男性，64歲，甲狀腺乳頭狀癌。輸注后1個月（M1），患者被評估為PR：無法檢測到淋巴結轉移，并且胸腔氣管旁腫瘤結節顯著減小。輸注后三個月（M3），患者評價為完全緩解，腫瘤組織明顯小于M1。

患者2：女性，60歲，甲狀腺癌。患者在輸注后1個月評估為PR（部分緩解）：肺右下葉腫瘤體積縮小約67.51%（從65*55mm減小到42*39mm）。輸注后3個月（M3），腫瘤體積較之前縮小約73.54%，SUV max值從14.9降至2.8，因此評估為nCR（接近完全緩解）。

這項研究表明TSHR是治療甲狀腺癌的良好靶點，抗TSHRCoupledCAR T細胞可安全有效地治療甲狀腺癌。

目前我國在實體瘤CAR-T治療技術領域的研發熱情十分高漲，很多企業已將實體瘤CAR-T治療技術作為重要的技術發展或研發發現，特別是實體瘤CAR-T治療技術的領軍企業斯丹賽生物和科濟生物在臨床應用均有重大突破。除了上述提及的GCC19CART等技術外，在2022年3月3日，科濟生物自主研發的CAR-T細胞候選產品CT041獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）同意進入確證性Ⅱ期臨床試驗。這表明，實體瘤CAR-T治療技術的市場前景已逐步明確，并且具有較好的市場前景。

劍指胃癌，國產CAR-T療法CT041過關斬將進入確認性Ⅱ期臨床試驗！

作為國際上首個針對Claudin18.2的CAR-T細胞，CT041早在2019年ASCO年會上就嶄露頭角，當時總客觀緩解率為33.3%就已經驚艷世界，如今更加顯著的療效無疑是錦上添花！此次的臨床數據展現出對消化系統腫瘤的良好治療前景！

國產CAR-T療法CT041首次亮相ESMO

2021年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，由科濟藥業開發的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自體CAR-T候選產品CT041展現了其在消化系統腫瘤中的突出療效，可謂是大放異彩！

研究數據格外亮眼！

1. 所有患者的客觀緩解率達48.6%，疾病控制率達73%；所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%。

2. 既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%。

3. 而且總體耐受性良好！

典型病例

01

04號患者 53歲 男性 

來源 CARsgen Therapeutics   

晚期胃癌伴肝、肺、骨轉移和多發淋巴結和腹膜轉移，已接受包括 PD-1 抗體在內的2種全身治療，CLDN18.2 60%（3+），接受CAR-T治療后，腫瘤縮小近50%，持續緩解32周。 

02

08號患者 57歲 女性

來源 CARsgen Therapeutics   GC

有腹膜轉移和瑪麗約瑟夫結節（惡性腫瘤轉移到臍部形成的結節樣病變），之前接受過3線療包括PD-1抗體，CLDN18.2 80%（2+），接受CAR-T治療后達到部分緩解，并且持續反應超過56周。 

CT041取得成就一覽 2020年5月，FDA批準了CT041用于治療claudin18.2陽性的胃、胃食管連接處或胰腺腺癌患者的研究新藥(IND)許可； 2020年，美國FDA授予其孤兒藥認定，用于治療胃癌/胃食管結合部癌； 2021年，CT041先后獲得歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認定、歐洲“優先藥物”（PRIME）資格； 

2022年，CT041獲美國FDA授予“再生醫學先進療法”（RMAT）資格。 2022年3月3日，CT041獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）同意進入確證性Ⅱ期臨床試驗！  

截止到2022年3月3日，CT041成為全球首個且唯一進入到確證性Ⅱ期臨床試驗的用于治療實體瘤的CAR-T細胞候選產品。這是CAR-T攻克實體瘤領域是里程碑般的存在，可喜可賀！

除此之外，還有多款靶向CLDN18.2的CAR-T細胞療法。例如，由傳奇生物研發的LB-1904，用于治療胃癌或者胰腺癌，目前已經進入臨床I期試驗。此外，傳奇生物還啟動了一項靶向Claudin18.2 的CAR-T細胞制劑LCAR-C18S，用于治療晚期胃腺癌患者，目前也正在進行臨床試驗招募中。

任重道遠，CAR-T療法將為更多實體瘤患者帶來新的希望！未來可期！

截至目前，國內開展的CAR-T臨床試驗數量已經超過500項，居世界第一，這也是中國首次在一個新藥研發領域走到國際前列。其中，傳奇生物的西達基奧侖賽、斯丹賽生物的GCC19CART、科濟藥業的Claudin18.2 CAR-T都達到全球領先水平。此外，還有多公司在布局新一代CAR-T以及異體CAR-T技術，初步數據優異，有望獲得全球市場。 2021年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發展方向之一。

CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。 希望不久的將來，能夠在國內外醫學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！